一种连续式微球乳化技术、方案以及乳化设备

阅读次数：22    发布时间：2023/11/20 11:01:48

一种连续式微球乳化技术、方案以及乳化设备
1. 微球简介

微球是药物在聚合物基质中分散或吸附而形成的小球状实体。颗粒尺寸一般在1 ~250μm之间。由于微球制剂具有长 效缓释或靶向作用，可大大提高患者用药的便捷性和依从性，临床优势突出，是一种具潜力的剂型。此外，微球制剂产品具有较大的附加值和广阔的市场景，成为近年来药物研发的热点。

微球是一种直径约1-250μm的小球形实体，通过微胶囊技术分散并嵌入在聚合物基体中。微球一般通过皮下或肌肉注射给药。微球的优点主要体现在延长作用时间，实现长 期疗效，提高患者依从性，并在一定程度上减少药物毒副作用。部分原因是血液浓度更稳定。1μm~5μm微球可用于被动靶向抗原提呈细胞。10μm~20μm的微球可用于理想的靶向肿瘤组织的毛细管床的化疗栓塞。1μm~5μm和5μm ~ 20μm多孔微球可作为肺给药载体。微球范围从10μm到100μm不等，可通过注射器肌肉或皮下注射而不被吞噬。该微球制剂可用于鼻腔、眼部、口腔和非肠道给药。口服给药是广泛接受的给药方式。然而，口服通常导致较低的生物利用度，通过效应和恶劣的胃肠道环境。借助可生物降解微球，可以实现长 期胃肠道外给药，克服脂质体或纳米颗粒等药物颗粒给药系统稳定性差的问题。微球制剂在体内停留时间长，药物释放慢，可显著提高患者用药依从性。市场上有很多微球，如治疗列腺癌的LupronDepot，内源性生长激素缺乏症的NutropinDepot。

2、 载体

聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚丙交酯-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯-丙交酯共聚物(PLCG)等具有良好生物相容性和体内降解性的高分子材料常被用作缓释微球的载体材料。1997年，PLA和PLGA被美国食品和药物管理局批准为药用辅料和生物医学材料。PLGA是由乳酸(LA)和乙醇酸(GA)按一定比例缩合而成的共聚物。其中，PLGA50/50、PLGA 85 /15常用于微球的制备。聚乙二醇单甲醚(mPEG)是由乙二醇单体聚合而成的一种聚合物材料。MPEG可改变聚乳酸(PLA)和聚乳酸(PLGA)聚合物与药物的结合。各种亲水药物可与分子末端的活性羟基偶联，水分子可与分子中的亲水乙氧基形成氢键。聚合物的包封能力得到了提高，mPEG嵌段的加入也增强了微球的药物释放能力。MPEG可在体内直接放电而不降解，可作为亲水性药物的包封载体。

3. 制备方法

（1）单乳法:O/W乳化溶剂蒸发法适用于疏水药物的包封，因为疏水药物很难从分散的油相向外水相扩散或分布，因此制备的微球包封效率较高。在这种方法中，将聚合物载体材料PLGA溶解在二氯甲烷等不溶于水且易挥发的有机溶剂中，使药物溶解或悬浮在聚合物溶液中。将药物与PLGA的混合物加入到含乳化剂的水相中进行乳化。在一定的介质温度和搅拌速度下，乳化液中的有机溶剂挥发，PLGA逐渐硬化成致密的微球，在微球中封装药物。介质的温度、聚合物的溶解度和所使用的溶剂决定了有机溶剂的去除率，从而影响微球的形貌。为了包封多肽和蛋白质等亲水性药物，油乳化过程中的溶剂挥发也受到了关注。

（2）双乳法:大多数水溶性药物可采用W/O/W法制备。先制备药物的水溶液，然后将其加入含有稳定剂的PLGA有机溶液中乳化，通过高速均质器或超声波制备W/O初乳。在强烈的搅拌下，将一次乳化液转移到多余的含水乳化剂中形成W/O/W双乳化液，然后搅拌挥发有机溶剂形成微球。乳化液溶剂蒸发法制备的微球的性能取决于PLGA的性能(如组成和分子量)、有机溶剂的选择、PLGA与药物的比例、油相与水相的比例、乳化剂的浓度和性能、以及乳化过程的温度和搅拌速度。

（3）相分离:相分离又称团聚法，是采用液相分离技术制备PLGA微球的过程。亲水性药物(如肽、蛋白质等)溶于水，分散在PLGA有机溶剂中。疏水性药物溶解或分散在PLGA有机溶剂(O/W乳液)中。在搅拌和提取聚合物溶剂的同时，将有机介质逐渐加入到PLGA聚合物-药物-溶剂相中，降低聚合物的溶解度。通过形成含药的软聚体，分离PLGA聚合物相，并通过改变体系的搅拌速度和温度来控制微球的粒径。然后，通过洗涤、筛选、过滤、离心或冷冻干燥来收集微球。

 （4）喷雾干燥方法:药物溶解、分散或分散在乳液的PLGA有机溶剂(如二氯甲烷、丙酮),药物和PLGA溶液、悬浮液或乳液形成喷雾热流,有机溶剂挥发性，PLGA硬化形成微球。微球的大小主要取决于雾化条件。 

下面着重介绍上海依肯IKN依据单乳法即乳化挥发法特别设计的一种微球乳化方案

先配置好油相和水相，油相和水相参照一定比例分别泵入上海依肯高剪切微球乳化机，制备成微球乳液，然后搅拌挥发固化....(同一台设备，可以切换不同乳化头等制备客户所需要的不同粒径的微球）

上海依肯IKN特别研制的连续式微球乳化设备可以很好解决微球研发制备过程中遇到的难题，传统的乳化设备是批次式乳化机，油相和水相混合，再通过乳化机进行搅拌乳化，这时微球已大量生成，再减小微球颗粒就比较困难。上海依肯研发的连续式微球乳化机，油相或水相单独进料，并瞬间剪切乳化，使微球在生成的过程中颗粒就可以变小。由于工作腔体内三组分散头(定子+转子)同时工作，乳液经过高剪切后，液滴更细腻，粒径分布更窄，因而生成的混合液稳定性更好。三组分散头均易于更换，以不同的方式进行组合，可以满足制备出不同粒径的微球的需求。该系列中不同型号的机器都有相同的线速度和剪切率，非常易于扩大规模化生产。

原创作者：上海依肯机械设备有限公司