微球制剂以及生产工艺，微球小试中试到工业化设备，微球反应釜和微球聚合乳化机

阅读次数：3300    发布时间：2023/9/19 16:48:14

微球（microspheres）属于长 效注射剂的一种剂型，《中国药典》2020版四部通则9014《微粒制剂指导原则》将其定义为药物溶解或分散在载体辅料中形成的微小球状实体，粒径通常为几微米到几百微米。微球经肌肉或皮下等途径注射后, 在注射部位形成药物储库，通过聚合物辅料的溶蚀、扩散、降解等机制缓慢释放药物，可降低给药频率，多开发用于需要长 期用药以及顺应性较差（如精神病患者）的患者。

微球制剂技术壁垒高，处方工艺复杂，实现缓释作用的关键辅料种类少，产业化难度大，微球生产的厂房、设备以及无菌控制等要求高，使得药物研发较为困难。因此作为仿制药开发的微球产品面临与原研制剂保持质量和疗效一致性的巨大挑战。鉴于微球释放周期长，体内吸收和释放行为复杂，且关键辅料存在某些垄断、质量差异及批间稳定性不确定等问题，加之利保护等均增加了仿制难度。目FDA尚无微球类长 效注射剂的仿制药上市；欧洲有部分微球仿制药上市，如注射用醋酸奥曲肽微球；国内仅有北京博恩特药业有限公司和上海丽珠制药有限公司注射用醋酸亮丙瑞林微球（规格3.75mg）以及山东绿叶制药有限公司的注射用利培酮微球（Ⅱ）上市。

微球制剂具有减少患者用药次数、减轻医疗负担的巨大优势，市场发展空间巨大，而我国微球制剂刚刚起步，因此微球制剂的开发与研究意义重大。

2、 生产工艺

目，有多种工业化方法制备微球，主要根据药物性质选择适当的制备方法，包括喷雾干燥法、热熔挤出法、相分离法和乳化法等。建议参照ICH Q8评价各个工序对于关键质量属性的影响，确认关键物料属性、关键工艺参数及控制范围。通常将微球的包封率、载药量、微球形态以及释放度等关键质量属性作为工艺研究的考察指标，并根据不同生产工艺对可能影响微球质量的指标进行针对性研究，如固化步骤对残留溶剂的控制等。

2.1 喷雾干燥法

该方法将含有药物和聚合物的溶液、混悬液或者乳剂通过喷雾进入热空气的技术。随着溶剂快速蒸发，雾化液滴转化为固体颗粒。已上市的曲安奈德微球（商品名ZilrettaⓇ）采用该工艺生产。喷雾干燥通常包括雾化、液滴与气体混合、溶剂挥发以及产品分离4个步骤。其中雾化的工艺条件和参数对液滴粒径分布起决定性作用，进而影响微球形态，关键工艺参数包括喷嘴压力、进料和空气流量等。

2.2 热熔挤出法

该方法工艺简单，仅需将API和聚合物混合后热熔挤出、粉碎。已上市的微球TrelstarⓇ和植入剂OzurdexⓇ均采用此法制备。热熔挤出可实现连续生产，但是对热敏感的原辅料在热熔挤出过程中可能会降解。该技术无需使用有机溶剂，不存在去除溶剂固化的过程，因而微球孔隙较少，产品具有较高的包封率[9]。建议关注热熔挤出物料混合的均匀性。螺杆送料、搅拌、捏合、高温熔融等工序影响物料混合均匀性，冷却、粉碎的工艺参数控制与微球形态相关。存在多晶型的药物，需考虑进行晶型控制的考察。

2.3 乳化法

该方法是目微球常见的生产工艺。已上市产品Lupron DepotⓇ和Risperdal ConstaⓇ等均采用乳化法制备。根据API的亲脂性不同，乳化法可选择单乳法（O/W法）或复乳法（初乳W/O法，复乳W/O/W法）。乳化法过程复杂，通常需制备水相、药物-聚合物均匀分散的有机溶剂相，将有机溶剂相缓慢加入水相中制备均一乳剂，之后通过溶剂替换/挥发等方法去除有机溶剂固化微球，随即洗球，终干燥制得成品。乳化是形成微球形态的第 一步；固化和干燥过程中随着溶剂不断萃取和挥发，溶解在有机溶剂中的聚合物会凝结固化，形成多孔结构的微球。两相溶剂的选择、乳化、固化、洗球、干燥等工艺参数的差异，可能影响微球的载药量、形态等关键质量属性，进而影响药物体内行为。

2.4 相分离法

该方法通过将聚合物/药物的混合溶液加入互不相溶的另一种溶剂体系中并不断搅拌，聚合物随着溶解度降低而发生相分离，进而固化形成微球。已上市的注射用醋酸奥曲肽微球（商品名Sandostatin LarⓇ）即采用相分离法。微球固化的溶剂体系、搅拌速度、温度和时间影响微球成型以及特性，后续干燥过程影响微球残留的有机溶剂和水分。

高速高剪切乳化机，主要用于微乳液及超细悬浮液的生产。由于工作腔体内三组乳化均质头(定子+转子)同时工作，乳液经过高剪切后，液滴更细腻，粒径分布更窄，因而生成的混合液稳定性更好。三组乳化均质头均易于更换，适合不同的工艺应用。该系列中不同型号的机器都有相同的线速度和剪切率，非常易于扩大规模化生产。

微球制剂以及生产工艺，微球小试中试到工业化设备，微球反应釜和微球聚合乳化机

原创作者：上海依肯机械设备有限公司